今日，sarepta Therapeutics公司宣布，其與羅氏（Roche）聯(lián)合開(kāi)發(fā)的基因療法Elevidys（delandistrogene moxeparvovec，SRP-9001）獲得美國(guó)FDA加速批準(zhǔn)上市，成為首個(gè)用于治療杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良（DMD）4-5歲患者的一次性基因療法。這些患者攜帶經(jīng)驗(yàn)證的DMD基因突變，且并沒(méi)有預(yù)先存在阻止該療法作用的醫(yī)學(xué)原因。根據(jù)行業(yè)媒體Endpoints的報(bào)道，Elevidys亦是首個(gè)通過(guò)加速批準(zhǔn)上市的體內(nèi)基因療法。

DMD是一種致命的罕見(jiàn)X連鎖退行性神經(jīng)肌肉疾病，也是最常見(jiàn)的致死性遺傳疾病之一。其發(fā)病機(jī)理是由于患者體內(nèi)編碼抗肌萎縮蛋白（dystrophin）的基因發(fā)生變異，導(dǎo)致抗肌萎縮蛋白的缺失或功能缺陷。DMD患者在出生后不久就會(huì)出現(xiàn)炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致肌肉纖維化以及肌肉的萎縮與退化。由于呼吸與/或心臟衰竭之故，患者的預(yù)期壽命通常不超過(guò)40歲。在全球范圍內(nèi)，每3500-5000例男嬰中就有1例DMD患者。

Elevidys是一款重組基因療法，將表達(dá)微抗肌萎縮蛋白（micro-dystrophin）的轉(zhuǎn)基因包裝在A(yíng)AV病毒載體中，通過(guò)單次靜脈注射，使得患者肌肉生成具有部分抗肌萎縮蛋白功能的重組蛋白，可以對(duì)攜帶任何類(lèi)型DMD致病基因變異的患者生效。羅氏在2019年與Sarepta達(dá)成28.5億美元的研發(fā)合作，共同開(kāi)發(fā)這一基因療法。

(資料圖片)

據(jù)了解，Elevidys的上市申請(qǐng)包含多項(xiàng)臨床前研究、生物標(biāo)志物研究和臨床功能研究所取得的積極結(jié)果，以及針對(duì)這些研究的綜合分析結(jié)果。這些數(shù)據(jù)顯示，Elevidys的轉(zhuǎn)基因被成功遞送到肌肉細(xì)胞內(nèi)，平均每個(gè)細(xì)胞核內(nèi)載體基因拷貝數(shù)為3.87，并且這些轉(zhuǎn)基因可以穩(wěn)定地在目的組織（肌纖維）表達(dá)微抗肌萎縮蛋白?；颊咴谥委熐昂蟮倪\(yùn)動(dòng)功能測(cè)試結(jié)果表明，Elevidys所產(chǎn)生的抗肌萎縮蛋白具有功能性。接受Elevidys治療1年后，治療組患者的運(yùn)動(dòng)能力顯著優(yōu)于對(duì)照組，具體表現(xiàn)在治療組患者的北極星移動(dòng)評(píng)價(jià)量表的得分表現(xiàn)優(yōu)于對(duì)照組，并且他們的起立時(shí)間、10米行走測(cè)試時(shí)間比對(duì)照組耗時(shí)顯著縮短。此外，這款療法的安全性和耐受性良好，試驗(yàn)過(guò)程中沒(méi)有觀(guān)察到治療相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)，大多不良反應(yīng)癥狀較為輕微，經(jīng)過(guò)治療后可得到緩解。

DMD病理過(guò)程中的關(guān)鍵蛋白——抗肌萎縮蛋白的編碼基因尺寸巨大，這對(duì)基因療法的遞送提出了技術(shù)挑戰(zhàn)。Elevidys所表達(dá)的微抗肌萎縮蛋白是一種縮短的功能性抗肌萎縮蛋白，克服了因載體載荷有限所造成的限制，并且能夠在肌肉中引起轉(zhuǎn)基因的強(qiáng)力表達(dá)。這種療法使用了從非人靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物中分離出的AAVrh74病毒載體進(jìn)行遞送，不會(huì)穿過(guò)血腦屏障進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。而且，較少患者體內(nèi)存在針對(duì)這一病毒載體的免疫力。

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在5月13日，F(xiàn)DA咨詢(xún)委員會(huì)以86微弱的優(yōu)勢(shì)投票支持Elevidys通過(guò)加速批準(zhǔn)通道上市。由于Sarepta公司將Elevidys表達(dá)的微抗肌萎縮蛋白水平作為替代終點(diǎn)來(lái)預(yù)測(cè)臨床獲益，F(xiàn)DA和外部專(zhuān)家主要擔(dān)心基于該終點(diǎn)的結(jié)果是否能證明Elevidys可以讓DMD患者獲益，特別是一些年齡偏大的患者。

根據(jù)美國(guó)FDA的新聞稿，Elevidys這次的獲批主要是根據(jù)一項(xiàng)包含兩部分的試驗(yàn)，其中第1部分中（隨機(jī)雙盲、安慰劑對(duì)照）的患者接受Elevidys或安慰劑治療，并隨訪(fǎng)48周。而在試驗(yàn)第2部分，在第1部分接受安慰劑治療的患者接受Elevidys治療，而在第1部分接受Elevidys治療患者則轉(zhuǎn)為使用安慰劑，并對(duì)所有試驗(yàn)參與者進(jìn)行額外隨訪(fǎng)48周。此隨機(jī)臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)證實(shí)接受Elevidys治療的4-5歲DMD患者體內(nèi)存有Elevidys微抗肌萎縮蛋白的表達(dá)。FDA最終認(rèn)為，根據(jù)所遞交的數(shù)據(jù)，Elevidys 微抗肌萎縮蛋白的表達(dá)（替代終點(diǎn)）的增加，可合理地用以預(yù)測(cè)4-5歲DMD患者的臨床獲益。這些患者體內(nèi)沒(méi)有顯著抗AAV rh74載體的抗體滴度或帶有其他禁忌癥。

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Elevidys目前正于SRP-9001-301（也稱(chēng)為EMBARK）試驗(yàn)中受檢視，這是一項(xiàng)全球性、隨機(jī)雙盲、安慰劑為對(duì)照的3期臨床試驗(yàn)，在126名4-7歲的DMD患者中進(jìn)行。根據(jù)Endpoints報(bào)道，這項(xiàng)試驗(yàn)結(jié)果將會(huì)在今年晚些時(shí)候公布，而FDA可能根據(jù)此試驗(yàn)數(shù)據(jù)考慮擴(kuò)大Elevidys的使用范圍，使其能夠被用于6-7歲DMD患者的治療。此外，Sarepta亦計(jì)劃開(kāi)展Elevidys在8歲以上患者的臨床試驗(yàn)，然而此部分的病患招募尚未開(kāi)始。

Elevidys的獲批標(biāo)志著DMD治療領(lǐng)域的重大進(jìn)展，從此，醫(yī)護(hù)人員可以為DMD患者提供針對(duì)疾病根本成因的治療方法，而不僅僅是控制癥狀。

參考資料

[1] FDA Approves First Gene Therapy for Treatment of Certain Patients with Duchenne Muscular Dystrophy. Retrieved June 22, 2023 from

[2] Sarepta Therapeutics to Share Expression and Safety Results from Study 103 (ENDEAVOR) Evaluating SRP-9001, its Investigational Gene Therapy for the Treatment of Duchenne Muscular Dystrophy. Retrieved May 23, 2023, from

[3] Study SRP-9001-103: 12-Week Expression and Safety Data Using Commercially Representative Material. Retrieved May 23, 2023, from

[4] Sarepta Therapeutics’ Investigational Gene Therapy SRP-9001 for Duchenne Muscular Dystrophy Demonstrates Significant Functional Improvements Across Multiple Studies, Retrieved July 7th, 2022, from

[5] FDA approves Sarepta’s Duchenne muscular dystrophy gene therapy via accelerated pathway. Retrieved June 22, 2023 from

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