如果說(shuō)多年前，Moderna的研發(fā)人員們?cè)诔伤幮陨线€有疑問(wèn)，“mRNA真的能變成藥物，治療患者嗎？”，那么如今，在其價(jià)值360億美元的新冠肺炎疫苗獲得成功后，這家公司所要面對(duì)的首要問(wèn)題就成了：“mRNA療法的下一站，將是什么？”

(資料圖片)

讓我們先看看其他企業(yè)給出的答案。

以mRNA技術(shù)見(jiàn)長(zhǎng)的BioNTech公司，將mRNA療法的優(yōu)勢(shì)主要應(yīng)用于腫瘤學(xué)與傳染病的治療。其基于mRNA的個(gè)體化新抗原特異性癌癥疫苗在治療胰腺癌的1期試驗(yàn)中展現(xiàn)積極成果，而其靶向帶狀皰疹（shingles）與結(jié)核病在研mRNA疫苗的臨床試驗(yàn)也已經(jīng)啟動(dòng)。

國(guó)內(nèi)，艾博生物的mRNA腫瘤藥物ABO2011注射液獲得臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可，適應(yīng)癥為系統(tǒng)化標(biāo)準(zhǔn)治療后進(jìn)展或轉(zhuǎn)移的晚期實(shí)體瘤。該項(xiàng)目于今年3月24日申報(bào)臨床。

近日，斯微生物自主研發(fā)的編碼細(xì)胞因子IL-12的非復(fù)制mRNA注射液臨床試驗(yàn)申請(qǐng)獲得臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可，適應(yīng)癥為用于治療復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性晚期惡性實(shí)體瘤。這是國(guó)內(nèi)首個(gè)獲得NMPA批準(zhǔn)進(jìn)入臨床階段的IL-12的非復(fù)制mRNA注射液。

與這些公司給出的答案類似，Moderna在過(guò)去一年里的答案曾經(jīng)是“廣泛撒網(wǎng)”。包括擴(kuò)大傳染病疫苗管線，以及與默沙東公司合作開發(fā)個(gè)性化癌癥疫苗。其中，比如流感疫苗的研發(fā)一波三折，喜憂參半；而個(gè)性化癌癥疫苗雖然結(jié)果曝陽(yáng)，但市場(chǎng)反應(yīng)卻平平。

而現(xiàn)今，使用mRNA分子在肝臟中制造治療蛋白的早期臨床的成功跡象，讓Moderna對(duì)mRNA的另一種應(yīng)用前景充滿了想象，那就是罕見(jiàn)病領(lǐng)域。而且其想象空間巨大，時(shí)任CEO 的Stéphane Bancel在接受采訪時(shí)明確表態(tài)：

“Moderna，將加大在罕見(jiàn)病領(lǐng)域投入，成為一家罕見(jiàn)病公司?！?/strong>

01

Moderna的罕見(jiàn)病征途

大多數(shù)的罕見(jiàn)病為致命或?qū)е轮卮髠麣埖倪z傳性疾病，多數(shù)患者為兒童。目前已知的罕見(jiàn)病超過(guò)7000多種，然而有超過(guò)90%以上的罕見(jiàn)病缺乏有效的治療方式，其中原因之一便是罕見(jiàn)病藥物在開發(fā)上的困難。由于每種罕見(jiàn)病的病患人數(shù)少，造成在臨床試驗(yàn)時(shí)患者招募不易，藥物生產(chǎn)不易自動(dòng)化、規(guī)?；?，進(jìn)而提升開發(fā)成本。因此罕見(jiàn)病患者面臨巨大的未竟醫(yī)療需求。

然而，與許多常見(jiàn)慢性病不同的是，罕見(jiàn)病通常有著確切、清楚的致病機(jī)制，這些疾病往往是由于特定的遺傳變異所引起，因此通過(guò)對(duì)病患基因組進(jìn)行分析檢測(cè)，便可確定病因并開發(fā)、施與相對(duì)應(yīng)的療法。

5月，該公司從其治療方法的早期研究中透露了一個(gè)令人鼓舞的發(fā)現(xiàn)，該研究幫助患有PA（propionic acidemia，丙酸血癥）兒童制造了他們身體缺失的一種關(guān)鍵酶。

PA發(fā)病是由于線粒體多聚體酶丙酰輔酶A羧化酶(PCC)缺乏導(dǎo)致丙酸及其代謝產(chǎn)物蓄積，以反復(fù)發(fā)作的代謝性酮癥酸中毒、蛋白質(zhì)不耐受、高氨血癥和血漿甘氨酸增高為主要臨床特征。

Moderna選擇用LNP將正確的mRNA送入患者體內(nèi)，幫助合成編碼相應(yīng)缺失的酶。每隔一周輸注一次編碼該酶的mRNA，可將致命的代謝危機(jī)減少約66%。

而這種療法的成功跡象，正是Moderna公司正在渴望已久的信號(hào)。

mRNA療法的可編程性正適合用以治療這類遺傳疾病，只要在靶向身體某特定部位（例如肝臟）的mRNA療法在安全性與療效獲得驗(yàn)證后，只需根據(jù)造成疾病的遺傳變異更換核酸序列，便可使用同一種配方來(lái)快速開發(fā)相對(duì)應(yīng)的療法。

Bancel說(shuō)：“我們?cè)诤币?jiàn)病方面投入正在加倍，加倍，再加倍?！?/p>

Moderna推出這一舉措之際，從小型的biotech公司到輝瑞等制藥巨頭，許多公司都削減了罕見(jiàn)病的管線。Bancel是mRNA最熱切的布道者之一，投資者已經(jīng)學(xué)會(huì)對(duì)他的聲明持保留態(tài)度。然而，截至3月31日，Moderna公司擁有約164億美元的現(xiàn)金和長(zhǎng)期和短期投資，有財(cái)力為這種計(jì)劃譜寫下一篇章。

Moderna確實(shí)早已磨刀霍霍。

今年早些時(shí)候，在各大藥廠都在廣泛裁員之際，Moderna宣布計(jì)劃將研發(fā)預(yù)算提高到45億美元，并雇傭約2000名員工，使員工人數(shù)增加約50%，出手不可謂不闊綽。該公司已經(jīng)有三種臨床、三種臨床前和幾種更未公開的針對(duì)罕見(jiàn)疾病的肝臟靶向mRNA療法。

“我們的雄心壯志很大，”Moderna的高級(jí)副總裁兼治療學(xué)和腫瘤學(xué)發(fā)展負(fù)責(zé)人Kyle Holen說(shuō)。“在我們的臨床前開發(fā)計(jì)劃中，我們有一整套mRNA，有望在未來(lái)一兩年內(nèi)進(jìn)入臨床?！?/p>

為此，Moderna還專門建立了一個(gè)罕見(jiàn)病商業(yè)團(tuán)隊(duì)，由Patricia Gauthier領(lǐng)導(dǎo)。在大流行期間，她領(lǐng)導(dǎo)了Moderna在整個(gè)加拿大的業(yè)務(wù)。

02

罕見(jiàn)病藥物的海嘯

mRNA技術(shù)的最大賣點(diǎn)之一是其可編程性。Bancel經(jīng)常告訴投資者，如果該公司在一種mRNA藥物中表現(xiàn)出安全性和有效性，那么基于相同配方和針對(duì)身體相同部位的更多藥物應(yīng)該很容易。他們所需要做的就是改變基因序列。

Bancel表示，公司的戰(zhàn)略是“以點(diǎn)帶面”，從一種疾病入手解決更多類似的疾病。

Moderna成立13年以來(lái)一直認(rèn)為，其mRNA技術(shù)可以為患有遺傳病的人提供破壞或缺失的蛋白質(zhì)的遺傳編碼。

2021年，Moderna終于在兩種罕見(jiàn)疾病的試驗(yàn)中為其首批患者使用了藥物：丙酸血癥和甲基丙二酸血癥。在這兩種情況下，酶的缺失都會(huì)導(dǎo)致體內(nèi)有毒分子的積累，從而損害包括大腦在內(nèi)的器官。Bancel去年在接受《波士頓環(huán)球報(bào)》采訪時(shí)表示：“如果我們?cè)谶@兩個(gè)罕見(jiàn)病項(xiàng)目中獲得積極數(shù)據(jù)，那么你將看到大量罕見(jiàn)病藥物從實(shí)驗(yàn)室進(jìn)入診所?！?。

今年5月，該公司首次提交了一項(xiàng)針對(duì)16名兒童丙酸血癥治療的小型研究的中期數(shù)據(jù)，表明其mRNA治療正在發(fā)揮作用。

盡管頻繁輸注該療法會(huì)產(chǎn)生副作用，但Moderna認(rèn)為該藥物足夠安全。

Holen說(shuō)：“這讓我們對(duì)在整個(gè)罕見(jiàn)疾病組合中取得成功的能力更有信心?！?。