腫瘤侵襲前沿區(qū)的細胞互作及促侵襲、轉移機制

惡性實體瘤是一個復雜的生態(tài)系統(tǒng)，不同組織區(qū)域具有高度的空間異質性。腫瘤交界區(qū)域是腫瘤侵犯癌旁組織以及腫瘤細胞與癌旁的其他細胞群體直接接觸的區(qū)域，也是腫瘤細胞向外侵潤和轉移的最活躍區(qū)域。目前對腫瘤的交界區(qū)域細胞成分、交互作用和功能特點仍不明確，全面揭示實體瘤不同區(qū)域尤其是腫瘤交界區(qū)域的細胞組成、空間異質性和細胞間交互作用對于解析腫瘤侵襲轉移機制和研發(fā)腫瘤治療新策略至關重要。

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近日，在樊嘉院士指導下，復旦大學附屬中山醫(yī)院周儉教授團隊與華大研究院合作，在《細胞研究》（Cell Research，影響因子 46.3）雜志在線發(fā)表研究論文，精準譜繪了肝癌空間異質性，重點聚焦腫瘤交界區(qū)，首次發(fā)現(xiàn)橫跨肝癌和癌旁組織交界線上兩側各 250 μ m 的特殊帶狀區(qū)域，將該區(qū)域定義為腫瘤侵犯前沿區(qū)（Invasive zone）。該研究可為探索惡性實體瘤的侵襲轉移機制，研發(fā)腫瘤治療新策略提供新的角度和依據(jù)。

研究者利用華大自主研發(fā)的納米級別分辨率的空間轉錄組技術（Stereo-seq），結合華大自主開發(fā)的單細胞轉錄組技術 "DNBelab C4"，詳細譜繪了原發(fā)性肝癌不同組織（腫瘤組織、交界組織、癌旁組織和淋巴結）的單細胞和空間轉錄圖譜，發(fā)現(xiàn)不同組織區(qū)域的細胞組成和轉錄組水平存在差異，尤其腫瘤交界區(qū)變化最明顯，提示交界組織區(qū)域是一個具有低氧微環(huán)境、加劇的炎癥反應和局部免疫抑制特征的區(qū)域。

為進一步精準解析交界組織附近的空間異質性，團隊構建了一種新的空間掃描和數(shù)字化模型（SDM）方法，以交界線為參考線將兩側的組織區(qū)域劃分成約 25*25 μ m2 為單位的不同區(qū)帶。通過解析空間轉錄組數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)腫瘤交界線兩邊各 250 μ m 的特殊區(qū)域，表現(xiàn)為明顯富集免疫細胞尤其是巨噬細胞，同時具有高度的免疫抑制微環(huán)境、腫瘤細胞脂肪酸代謝增強和上皮間質轉換（EMT）、肝細胞處于嚴重損害狀態(tài)等特征，因而將該特殊區(qū)域定義為腫瘤侵襲前沿區(qū)。

進一步分析得到的空間轉錄組數(shù)據(jù)顯示，緊鄰腫瘤細胞的癌旁側肝細胞可能受腫瘤細胞直接侵犯而表現(xiàn)為明顯的炎癥反應特征，高表達血清淀粉樣蛋白（SAAs）等急性時相反應蛋白，這也通過空間多色熒光染色進行了驗證。

隨后，基于單細胞轉錄組數(shù)據(jù)分析表明肝細胞的 JAK-STAT3 通路的激活介導了肝細胞 SAAs 的高表達。在此基礎上分析交界區(qū)腫瘤細胞的空間轉錄組數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)其一個腫瘤細胞亞群（CXCL6 陽性亞群）具有侵襲性更強的腫瘤細胞特征，廣泛分布在 SAAs 高表達的肝細胞富集區(qū)域。

細胞體外功能實驗也證實了腫瘤細胞可通過高分泌 CXCL6 激活肝細胞 JAK-STAT3 通路進而促進其 SAAs 高表達。利用單細胞轉錄組數(shù)據(jù)進行細胞間通訊分析表明，肝細胞與巨噬細胞之間存在密切細胞間通訊，可通過包括 SAAs-FPR1 和 SAAs-TLR2 等方式發(fā)生交互作用。通過進一步的細胞功能實驗和空間多色熒光染色，證實肝細胞可通過高分泌 SAAs-FPR1 來招募巨噬細胞，SAAs-TLR2 進一步促進巨噬細胞 M2 極化，形成局部免疫抑制微環(huán)境，促進腫瘤侵襲轉移。

研究者利用小鼠原位肝癌和腸癌肝轉移模型，通過腺相關病毒敲減小鼠肝臟中 SAAs，發(fā)現(xiàn)抑制 SAAs 表達，可明顯抑制腫瘤侵襲前沿區(qū)巨噬細胞的募集及其 M2 極化，進而抑制腫瘤的進展。

該項研究首次提出腫瘤侵襲前沿區(qū)的概念，并且精準解析和驗證侵襲前沿區(qū)中局部空間微生態(tài)，為臨床和病理學重新認識腫瘤侵犯前沿區(qū)、探索惡性實體瘤的侵襲轉移機制以及研發(fā)腫瘤治療新策略提供新的角度和依據(jù)。

復旦大學附屬中山醫(yī)院周儉教授、楊欣榮教授，華大研究院陳奧研究員、劉石平研究員為該研究的共同通訊作者。華大研究院吳靚副研究員、白寅琪博士、鄒軒軒博士、許江山博士和復旦大學附屬中山醫(yī)院閆加艷博士、陳霏雨博士、黃傲主治醫(yī)師為該研究的共同第一作者。該項研究獲得國家重點研發(fā)計劃、國家自然科學基金重點項目、國家自然科學基金原創(chuàng)探索計劃和上海市市級科技重大專項、廣東省基礎與應用基礎研究基金等多項基金的資助。

作者：唐聞佳

編輯：顧軍

圖：受訪方提供

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