來源：“Research科學研究”微信公眾號

(資料圖)

基于阿爾茲海默?。ˋD）發(fā)展的復雜病因，四川大學華西藥學院高會樂和華西附二院成果教授團隊構建了一種具有病理性BBB穿越功能的多功能黑色素類納米遞送系統(tǒng)作為金屬離子螯合劑和神經(jīng)炎癥調節(jié)劑，通過使惡劣的微環(huán)境正常化，阻斷功能失調的小膠質細胞和Aβ聚集之間的惡性循環(huán)，實現(xiàn)對AD的針對性治療，相關研究以題為“Pathological BBB Crossing Melanin-like Nanoparticles as Metal-ion Chelator and Neuroinflammation Regulator against Alzheimer’s Disease”發(fā)表在Research上。

Citation:

Huang Q, Jiang C, Xia X, Wang Y, Yan C, Wang X, Lei T, Yang X, Yang W, Cheng G, et al. Pathological BBB Crossing Melanin-Like Nanoparticles as Metal-Ion Chelators and Neuroinflammation Regulators against Alzheimer’s Disease. Research 2023;6:Article 0180.

研究背景

阿爾茨海默?。ˋD）是最常見的與年齡相關的腦部疾病之一，因為其紛繁復雜的致病機理和致密的血腦屏障（BBB）導致藥物入腦困難，針對AD一直沒有有效的治療藥物和方案。目前，臨床上常用的藥物能緩解認知和行為的惡化，但不能阻止疾病的進一步發(fā)展。因此，針對AD病理機制的有效療法勢在必行。

由于免疫反應的加劇，廣泛的神經(jīng)炎癥已被確定為AD的病理標志。神經(jīng)炎癥導致了更多的Aβ積累，并進一步表現(xiàn)為神經(jīng)毒性，引發(fā)促炎癥反應。研究發(fā)現(xiàn)，小膠質細胞的功能障礙始于AD非常早期的階段，并在整個AD發(fā)展過程中持續(xù)存在，與Aβ沉積交織在一起，進一步加重了AD病情。更糟糕的是，AD大腦中異常高濃度的金屬離子不僅穩(wěn)定了神經(jīng)毒性的Aβ斑塊，而且還催化了活性氧（ROS）的生成，加劇了神經(jīng)炎癥。綜上，逆轉神經(jīng)炎癥微環(huán)境和調節(jié)激活的小膠質細胞，同時多途徑減少Aβ負擔，是有望治療AD的多任務聯(lián)合策略。

研究進展

針對AD復雜病因及變化的微環(huán)境，高會樂課題組前期探索了系列聯(lián)合策略用于AD治療。該課題組利用酸響應鍵成功實現(xiàn)多肽和siRNA的聯(lián)合遞送（Adv Funct Mater，2020），利用ROS響應的PLGA納米粒遞送雷帕霉素，并修飾Aβ靶向肽（Acta Pharm Sin B，2021），以及利用ROS響應性的兩親性聚合物設計，實現(xiàn)布洛芬和FK506的快速釋藥（Acta Pharm Sin B，2022），均顯示出對良好AD治療效果。針對難以跨越的血腦屏障，設計了多種高效跨血腦屏障的靶向納米遞藥系統(tǒng)（Acta Pharm Sin B，2022；Adv Sci，2022；Adv Sci，2021；Adv Funct Mater，2018），實現(xiàn)了腦部疾病治療藥物的有效遞送。考慮到鼻腔給藥能夠繞過血腦屏障，該課題組聯(lián)合構建了一種BACE1 siRNA和自噬激活劑雷帕霉素的樹枝狀聚賴氨酸（DGL）納米粒，并修飾了橙黃網(wǎng)胞盤菌凝集素（AAL）和Aβ肽，用于鼻腔給藥靶向治療AD（Small 2022）。然而，對載體本身功能的開發(fā)用于疾病治療也顯示出巨大優(yōu)勢。結合AD復雜的致病因素，發(fā)掘和巧妙利用納米材料本身的作用用于AD治療能夠簡化了整個藥物遞送系統(tǒng)，同時擴大了載體功能，更加利于臨床轉化。同時，對功能性載體進行修飾以實現(xiàn)利用生理機制來達到靶向的目的能極大地提高了體系安全性及靶向效果。

基于此，四川大學高會樂教授和四川大學華西附屬第二醫(yī)院成果教授團隊利用內在生物活性材料聚多巴胺本身具有的強大金屬離子螯合和ROS清除能力，構建了一種病理BBB跨越的多功能類黑色素納米體系作為金屬離子螯合劑和神經(jīng)炎癥調節(jié)劑（名為PDA@K），用于靶向治療AD。據(jù)報道，外周Aβ在AD大腦中高表達的高級糖化終產(chǎn)物（RAGE）受體的介導下很容易內化到大腦中，受Aβ運輸?shù)膯l(fā)，從Aβ中提取的KLVFF肽，在不干擾正常相互作用的情況下，能夠作為“結合元素“選擇性地針對AD患者的外周Aβ，利用其修飾是一個很有優(yōu)勢的策略，通過病理情況下Aβ搭便車加強病理BBB的滲透和病變部位的積累。

圖1 病理血腦屏障跨越的內在生物活性納米體系用于AD的治療示意圖

在這項工作中，內在生物活性材料聚多巴胺被Aβ靶向肽所裝飾，賦予該系統(tǒng)增強病理BBB穿越和病變部位積累的能力。體外和體內實驗顯示，該納米遞送系統(tǒng)對Aβ有很高的親和力，能夠通過AD病灶BBB高表達的晚期糖基化終末產(chǎn)物受體，實現(xiàn)增強的病理BBB跨越。該納米遞送體系表現(xiàn)出良好的Aβ清除能力，逐步糾正腦炎癥微環(huán)境，調節(jié)小膠質細胞極化，并提供高效的神經(jīng)保護，最終挽救了FAD4T轉基因AD小鼠的認知障礙。轉錄組學分析進一步研究了PDA@K的治療機制，得出了同樣的結論。

圖2 轉錄組學分析納米PDA@K給藥后的治療機制

未來展望

這項研究中，作者明確利用了晚期糖基化終末產(chǎn)物受體在AD病理中高表達的特點，借助Aβ靶向肽，結合Aβ生理轉運過程實現(xiàn)納米體系增強的病理BBB穿透。同時，這項研究為把金屬失調和炎癥微環(huán)境作為AD的治療目標提供了客觀的證據(jù)，并通過直接使用納米材料作為抗AD藥物，極大拓寬了納米材料在AD治療中的應用。

作者簡介

高會樂，四川大學華西藥學院教授，教育部青年人才計劃入選者，四川省杰青，中國科協(xié)“青年人才托舉工程”入選者，四川省學術與技術帶頭人后備人選。主要從事腦靶向和腫瘤靶向遞藥系統(tǒng)研究，開發(fā)的遞藥系統(tǒng)有效提高了腦腫瘤、阿爾茨海默癥、自閉癥等的治療效果。在Sci Adv等雜志上發(fā)表第一/通訊作者SCI論文140余篇，H因子61；授權專利7項；入選科睿唯安高被引科學家、愛思唯爾高被引學者，全球頂尖前10萬科學家。獲得中國藥學會青年藥劑學獎等獎勵。主編Elsevier出版社的專著2本，國家十四五規(guī)劃教材《藥學導論》副主編，并參編國家規(guī)劃教材3本，目前擔任Acta Pharm Sin B執(zhí)行副主編，Chinese Chem Lett、Expert Opinion Drug Deliv、Int J Pharm、Pharmaceutics等6本SCI期刊編委，并擔任國家藥監(jiān)局重點實驗室學術委員會委員、四川省藥學會納米藥物專委會主任委員。

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