魯索替尼（ruxolitinib）是一種已被美國食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)用于治療某些癌癥和皮膚病的藥物，它能有效抑制CaMKII，即一種與心律失常有關(guān)的蛋白激酶。

在一項(xiàng)新的研究中，來自美國約翰霍普金斯大學(xué)和芝加哥大學(xué)的研究人員開發(fā)了一種新的報(bào)告技術(shù)來監(jiān)測(cè)CaMKII的活性，同時(shí)篩選了近5000種FDA批準(zhǔn)的藥物對(duì)表達(dá)該酶的人類細(xì)胞的影響。他們的篩選結(jié)果發(fā)現(xiàn)了五種以前未知的CaMKII抑制劑；在這五種CaMKII抑制劑中，作為用于治療血癌和骨髓癌癥以及特應(yīng)性皮炎和白癜風(fēng)等皮膚疾病的藥物，魯索替尼是最有效的。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2023年6月21日的Science Translational Medicine期刊上，論文標(biāo)題為“An improved reporter identifies ruxolitinib as a potent and cardioprotective CaMKII inhibitor”。

CaMKII，即鈣離子/鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶II（Ca²⁺/calmodulin-dependent protein kinase II），對(duì)心肌細(xì)胞（心臟中的肌肉細(xì)胞）至關(guān)重要，它在那里維持鈣的平衡。激活CaMKII有助于促進(jìn)心臟活動(dòng)的快速變化，比如啟動(dòng)體內(nèi)的戰(zhàn)斗或逃跑反應(yīng)（fight-or-flight response）。過度激活會(huì)導(dǎo)致心臟功能受損和細(xì)胞死亡，這反過來又會(huì)導(dǎo)致心律失常（arrhythmia）等不良的心臟健康結(jié)果。

(資料圖片)

然而，CaMKII也許因它在大腦中的作用而最為人所知，在那里它被認(rèn)為在學(xué)習(xí)和記憶中發(fā)揮關(guān)鍵作用。這使得用于治療心律失常的CaMKII抑制劑的開發(fā)速度放緩，因?yàn)閾?dān)心它們會(huì)影響認(rèn)知功能。

論文共同通訊作者、芝加哥大學(xué)的Mark Anderson教授說，“找到FDA批準(zhǔn)的藥物意味著數(shù)百萬人一直在服用CaMKII抑制劑，就魯索替尼而言，沒有報(bào)告說大腦出現(xiàn)了重大問題。這應(yīng)該給制藥和生物技術(shù)公司以信心，他們可以進(jìn)行CaMKII抑制劑項(xiàng)目的開發(fā)，因?yàn)檫@個(gè)最大的障礙似乎是可以克服的。”

在這項(xiàng)新的研究中，這些作者開發(fā)了一種新工具來測(cè)量活細(xì)胞中CaMKII的活性。他從一種叫做綠色熒光蛋白（GFP）的蛋白開始，這種蛋白最初來自水母，會(huì)發(fā)出綠色熒光。然后他設(shè)計(jì)了GFP標(biāo)簽來檢測(cè)CaMKII的激活，從而制作了一種新的報(bào)告分子，稱為CaMKAR（CaMKII Activity Reporter, CaMKII活性報(bào)告分子）。當(dāng)這種報(bào)告分子被導(dǎo)入人類心臟細(xì)胞時(shí)，每當(dāng)CaMKII變得活躍時(shí)，它就會(huì)發(fā)出明亮的綠色熒光，使得人們能夠監(jiān)測(cè)酶活性。

論文第一作者Oscar Reyes Gaido說，“這種生物傳感蛋白對(duì)于研究CaMKII活性在健康和病理背景下如何變化非常有用?，F(xiàn)有的方法可以測(cè)量CaMKII的活性，但它們?nèi)狈?shí)時(shí)跟蹤和高靈敏度的通用性和分辨率。這一直是研究酶生物學(xué)的真正障礙，因此這給該領(lǐng)域提供了一種重要的新工具?！?/p>

圖片來自Science Translational Medicine, 2023, doi:10.1126/scitranslmed.abq7839。

利用這種工具，這些作者進(jìn)行了藥物重新利用篩選，測(cè)試了4475種獲批化合物對(duì)體外培養(yǎng)的人類心肌細(xì)胞的影響。這發(fā)現(xiàn)了5種以前未知的CaMKII抑制劑：魯索替尼、巴瑞替尼（baricitinib）、silmitasertib、克萊拉尼（crenolanib）和?，斘髁郑╝bemaciclib）。在這五種藥物中，魯索替尼在CaMKII驅(qū)動(dòng)的心律失常的細(xì)胞和小鼠模型中抑制CaMKII的活性最為有效。應(yīng)用該藥物10分鐘就足以防止兒茶酚胺能多形性室性心動(dòng)過速（catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia, CPVT）---一種先天性的小兒心臟停搏來源，并拯救心房顫動(dòng)---最常見的臨床心律失常。最重要的是，用魯索替尼治療的小鼠在接受記憶和學(xué)習(xí)任務(wù)測(cè)試時(shí)沒有顯示出任何不良的認(rèn)知影響。

Anderson說，基于魯索替尼的新藥物可能通過多種方式用于治療心臟病。其中一種是他所說的“口袋里的藥丸”。在心房顫動(dòng)的早期階段，人們可以在癥狀出現(xiàn)時(shí)偶爾服用這種藥物。CPVT患者通常對(duì)標(biāo)準(zhǔn)治療有抵抗力，基于魯索替尼的治療方法可能提供另一種選擇。最后，有證據(jù)表明，在心臟病發(fā)作期間抑制CaMKII可以防止心肌死亡，因此急救人員有可能將這種藥物作為標(biāo)準(zhǔn)治療的一部分。

Anderson說，“長期以來，人們一直在尋找可能成為心律失常治療靶標(biāo)的基本途徑。這一發(fā)現(xiàn)如今可能會(huì)相對(duì)迅速地轉(zhuǎn)化為人類的臨床使用，因?yàn)樗驯蛔C實(shí)對(duì)人類是安全的。”（生物谷 Bioon.com）

參考資料：

1. Oscar Reyes Gaido et al. An Improved Reporter Identifies Ruxolitinib as a Potent and Cardioprotective CaMKII Inhibitor. Science Translational Medicine, 2023, doi:10.1126/scitranslmed.abq7839.

2. Repurposed drug shows promise for treating cardiac arrhythmiashttps://medicalxpress.com/news/2023-06-repurposed-drug-cardiac-arrhythmias.html

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