我們細(xì)胞中的所有生物過程都被不斷監(jiān)測(cè)，以防止缺陷蛋白的積累。在最壞的情況下，這樣的蛋白團(tuán)塊會(huì)引發(fā)疾病。新蛋白的合成特別容易出現(xiàn)錯(cuò)誤。隨后出現(xiàn)差錯(cuò)的蛋白必須被我們的細(xì)胞清除。在此之前，人們還不清楚這一過程究竟是如何運(yùn)作的。

(資料圖)

在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自德國(guó)馬克斯-普朗克生物化學(xué)研究所的研究人員如今發(fā)現(xiàn)了一種能夠啟動(dòng)有缺陷的蛋白的靶向降解的新機(jī)制。蛋白GCN1在這一過程中是至關(guān)重要的。相關(guān)研究結(jié)果于2023年6月19日在線發(fā)表在Cell期刊上，論文標(biāo)題為“Mechanisms of readthrough mitigation reveal principles of GCN1-mediated translational quality control”。

核糖體是制造我們細(xì)胞中所有蛋白的分子機(jī)器。有機(jī)體的遺傳密碼經(jīng)轉(zhuǎn)錄后產(chǎn)生所謂的信使RNA（mRNA）。核糖體讀取mRNA，將其翻譯成各種各樣的蛋白。它們仔細(xì)地將氨基酸拼接在一起，直到形成一條長(zhǎng)鏈，然后折疊成功能性蛋白。

然而，在這個(gè)過程中可能會(huì)出現(xiàn)錯(cuò)誤，因?yàn)樯袥]有什么是可以避免錯(cuò)誤的。例如，核糖體可能越過mRNA中的“停止（STOP）”信號(hào)，組裝比所需更多的氨基酸。這類出現(xiàn)差錯(cuò)的蛋白可能是無(wú)功能的，甚至更糟糕的是，這些有缺陷的蛋白可能積累起來(lái)形成蛋白團(tuán)塊，所形成的蛋白團(tuán)塊是諸如阿爾茨海默病或帕金森病之類的一系列神經(jīng)退行性疾病的特征之一。

以前的研究已發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞具有識(shí)別這類缺陷蛋白的非凡能力，也能消除它們。然而，確切的機(jī)制仍然未知。為了破譯這種內(nèi)在的清除途徑，這些作者使用了線蟲模式生物---秀麗隱桿線蟲（C. elegans）---以及人類細(xì)胞。

GCN1蛋白啟動(dòng)降解

在仔細(xì)研究缺陷蛋白如何被消除的時(shí)候，這些作者意外地發(fā)現(xiàn)mRNA本身也被降解了。他們猜測(cè)，有問題的mRNA在翻譯過程中已在核糖體上被識(shí)別。在這種情形下，他們發(fā)現(xiàn)了一種已被認(rèn)為在mRNA的降解過程中起到了作用的復(fù)合物。此外，他們還發(fā)現(xiàn)GCN1蛋白在啟動(dòng)這一過程中發(fā)揮了重要作用。

就像路上的許多汽車一樣，幾個(gè)核糖體同時(shí)穿過一個(gè)mRNA，將它翻譯成蛋白。有時(shí)，核糖體就像兩輛互相跟隨的汽車，如果第一輛汽車意外剎車（例如因?yàn)橐恢回執(zhí)搅寺飞希蜁?huì)發(fā)生碰撞。這時(shí)，GCN1蛋白的作用就像一個(gè)在事故現(xiàn)場(chǎng)作為第一反應(yīng)者的消防員。它穩(wěn)定并保護(hù)事故現(xiàn)場(chǎng)，然后呼叫拖車服務(wù)和道路清潔服務(wù)以便將被碰撞的車輛移走，必要時(shí)還會(huì)更新路面。

我們細(xì)胞中由GCN1蛋白招募的復(fù)合物降解了有問題的mRNA。但是，該蛋白究竟如何識(shí)別出發(fā)生了事故并需要拖車服務(wù)和道路清潔呢？

對(duì)GCN1蛋白的分析

使用一種稱為選擇性核糖體圖譜分析（selective ribosome profiling, SeRP）的技術(shù)獲得了關(guān)鍵的見解，該技術(shù)可以確定核糖體在mRNA上的確切位置。這些作者尋找所有與GCN1蛋白結(jié)合的核糖體的位置，無(wú)論它們是仍在行駛還是已經(jīng)卷入了一場(chǎng)碰撞。他們發(fā)現(xiàn)，當(dāng)一個(gè)核糖體產(chǎn)生的氨基酸鏈過長(zhǎng)并且在這個(gè)過程中越過了它的實(shí)際停止信號(hào)時(shí)，GCN1蛋白就會(huì)進(jìn)行干預(yù)。因?yàn)樵谶@種情形下，兩個(gè)核糖體之間的碰撞次數(shù)增加，GCN1蛋白就會(huì)呼吁進(jìn)行事故清理。

圖片來(lái)自Cell, 2023, doi:10.1016/j.cell.2023.05.035。

此外，這些作者發(fā)現(xiàn)，蛋白GCN1不僅參與監(jiān)測(cè)超限的停止信號(hào)。特別是，GCN1富集在對(duì)編碼膜蛋白和膠原蛋白的mRNA進(jìn)行翻譯的核糖體上。更深入的分析表明一個(gè)共同特征是所謂的非最佳密碼子（non-optimal codon），其中密碼子是基因組上的一個(gè)核苷酸序列，其功能就像道路上的限速。此外，他們還發(fā)現(xiàn)蛋白GCN1對(duì)核糖體事故的穩(wěn)定也會(huì)招募分子伴侶（molecular chaperone）來(lái)到事故現(xiàn)場(chǎng)。分子伴侶是一類幫助其他蛋白正確折疊的蛋白。

蛋白GCN1支持我們細(xì)胞的健康衰老

衰老是多種疾病的一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因素。隨著年齡的增長(zhǎng)，缺陷的蛋白變得更加普遍，對(duì)有機(jī)體的健康構(gòu)成威脅。已有研究表明蛋白GCN1的功能故障可以縮短模式生物秀麗隱桿線蟲的預(yù)期壽命。事實(shí)上，這樣的功能故障導(dǎo)致更多的蛋白在年老的線蟲中積累并聚集在一起，這可能促進(jìn)神經(jīng)退行性疾病。

在用人類細(xì)胞系進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)中，這些作者能夠發(fā)現(xiàn)也發(fā)生了蛋白平衡管理方面的障礙。通過這項(xiàng)新研究的結(jié)果，他們希望在未來(lái)找到減少與年齡有關(guān)的缺陷蛋白積累的方法，以預(yù)防神經(jīng)退行性疾病，如阿爾茨海默病或帕金森病。（生物谷 Bioon.com）

參考資料：

1. Martin B.D. Müller et al. Mechanisms of readthrough mitigation reveal principles of GCN1-mediated translational quality control. Cell, 2023, doi:10.1016/j.cell.2023.05.035.

2. Discovery of a new mechanism that may promote healthy aging of our cellshttps://phys.org/news/2023-06-discovery-mechanism-healthy-aging-cells.html

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